心肌玻纤棉化是不计其数心室重大疾病不合格品愈后的核心元素，阶段较弱直接的根据成玻纤棉神经细胞的特性冶疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不光阐释了心肌人造纤维化的新款发病原因共识机制，还发现了一堆款已新批药的新领域，为这一种瓶颈带来了了挑战性解决处理方案设计。

探讨的结果

01、基本点靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特异形提高

研究通过S-亚硝基化突显蛋白质含量质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达爱于CFs、心肌细胞核中未测量到，成为了本质学习男朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，声明NO是突显来源于。该知道第一次 指明SNO-PKM2是心肌钎维化的特女性朋友突显核蛋白，为系统理论研究选择管理的本质靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑钎维化操作过程中增加

02、装饰位点

Cys49和Cys326是至关重要基本功能位点

按照色谱仪色谱-电容串联质谱深入分析，精准脱贫亲子鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制重要性位点。功能键认可表现，冷漠内源性PKM2后，按照表明Cys49/326S双突变的体（MUT）可充分恰恰能阻隔AngII成脂的SNO-PKM2提高，并克制CFs启用标志图案物α-SMA表明，且不损害基线动态下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化发现在Cys49/326位点

03系统不确定性

SNO-PKM2抑止PKM2活力驱程CFs激发

形式浅析现示Cys49和Cys326为于PKM2促使形式域，表达后直接的较低PKM2酶抗逆性，伤害其高抗逆性四聚体形式（双突变性体可恢复如初）。工作上，SNO-PKM2经过阻止PKM2，加剧糖酵解受到限制、磷酸戊糖有效途径激话的排泄重语言编程，另外会造成线粒体耗氧率较低、ROS偏高、膜电极电位丢弃，不可能促进推动CFs分裂繁殖及向肌成氯纶组织机构细胞细分。心衰病患心肌组织机构中PK酶抗逆性有效降至供体，查验了这一个工作增加。

图3 SNO-PKM2提高心室成纤维棉棉组织向肌成纤维棉棉组织分解

04、团伙管理机制

GSN信任经过驱程线粒体过度紧张裂开

完成免役共析出组合质谱阐述，淘汰出与PKM2相互间能力的凝溶胶球蛋白酶（GSN）为基本点河流下游大分子。试验得知，AngII刺激作用后，PKM2与GSN组合减小，GSN与干劲相关的球蛋白酶1（DRP1）组合不断增强。机理上，SNO-PKM2完成降低PKM2四聚化，移除GSN，促进会DRP1-S616位点磷碱化及线粒体转运公司，吸引线粒体过分分列，既定重置CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可阻绝该过程中 ，倒转棉纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依懒性途径介导DRP1的线粒体转位

5、肚子里认证

PKM2敲除加料仟维化，变动体可挽救

构筑CFs特情人PKM2具体条件性敲除（cKO）小鼠，TAC动手激光祛痘发觉：cKO小鼠肾脏弯曲/舒张功能键下降（EF、FS变低，E/E’身高），心肌肥大、胶原火成岩相关系数增添，断定CFs中PKM2缺少变重氯纶化。向cKO小鼠转染SNO抵触型PKM2双基因突变体后，上面病检表型均相关系数不可逆转，而转染野生穿山甲型PKM2无该的效果，与此同时心肌聚集中SNO-PKM2平均水平、线粒体瓦解方面可以恢复通常。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠进行心肥大和心氯纶化

06、开展潜能

mitapivat含水量忽略性克服纤维素化

离体实验性报告出现，mitapivat含水量依懒性性增大PKM2吸附性，大幅度降低玻纤化标志牌物表达出来；身体实验性报告中，TAC小鼠享受mitapivat（10/50mg/kg，一天二次）后，心脏，十分重要系统、心肌肥大及玻纤化均可观调节（P<0.0001），高含水量能令EF、FS介于正常情况级别。显然，mitapivat具备防（TAC后马上给药）和手术治疗（TAC后2周给药）做用，且无凸显肝肺肾副做用。

图6 mitapivat预正确处理减少了TAC促进的心肌棉纤维化和心血哀竭

篇文章个人心得体会

本分析内容中第一次探求“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解主义-心肌棉棉纤维板化”的全版方式：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化遮盖，借助能够抑制其活性氧与四聚化、干拢GSN彼此之间用途，驱动安装DRP1介导的线粒体过渡瓦解主义，最终能够更改密码CFs。PKM2更改密码剂（特别是是mitapivat）可阻隔某病理信号通路，有效性得到缓解棉棉纤维板化。mitapivat已新批临床试验药理app，健康安全可靠性确立，一般便捷促进至心肌棉棉纤维板化临床试验药理分析，为此短缺靶向药物治愈的的疾病出具新方式。

拜谱个人总结

该探索第二次呈现SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1信号信号通路驱动包线粒体过度紧张分列，不可能刺激启动卡心肌成人造化学合成纤维组织细胞触发心肌人造化学合成纤维化；FDA新批药剂mitapivat可采用刺激启动卡PKM2中医该信号信号通路，为心肌人造化学合成纤维化展示新的治疗思路。

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参考价值学术论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.