多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳腺癌癌内部中的 B7-H4 驱动肺部肿瘤新进展

小说作家确立新一种原位乳房增生恶性恶性肺部癌症核系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 神经元核接种疫苗到野外型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 不足同质性能够控制了抗体抗体功能表通常的小鼠的恶性肺部癌症滋生（图1 a-b），与 WT 恶性肺部癌症比较，在 B7-H4-KO 恶性肺部癌症中检查测量到更好地的恶性肺部癌症侵及 CD8+ T 神经元核，TNF-α 形成提升（图1c）；与此同时，B7-H4-KO 恶性肺部癌症组织开展中含更好地的干神经元核样 TCF-1+CD8+T 神经元核和比较少的耗竭 TOX+CD8+ T 神经元核（图 1 d-g）。那些数据资料意味着内源性 B7-H4 在小鼠乳房增生癌中极具抗体抗体能够控设计用。

图1 乳线癌组织细胞中的 B7-H4 增强肿癌进行（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可避免其溶酶体挥发

PTM 上下调整血清质经济性分析性和亚肿瘤内部位置。采用药理学学阻绝人乳房炎 MDA-MB-468 癌肿瘤内部中不一样的类别的 PTM 实施了需求，找到棕榈酰化促使剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）可观减少了 B7-H4 血清平行（图2a）。与之反着的的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的促使剂），可推动B7-H4 血清的上升（图2 b-f）。因，棕榈酰化应该经济性分析三种小鼠猫和狗乳房炎癌肿瘤内部中的 B7-H4 血清表明。还有，采用生成溶酶体促使剂或溶酶体消化不良酶促使剂，可情感挽回2-BP受到的B7-H4吸附（图2 k-m），解释B7-H4 采用棕榈酰化使用暴力溶酶体介导的吸附。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可控制其溶酶体化学降解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 催化剂的作用 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，伤害肿癌天然免疫

用到质谱 （MS） 检侧 B7-H4 的棕榈酰化，表明棕榈酰基属于 Cys130 残基上，位点基因突变（C130A）同质性减少了其棕榈酰化含量（图3a）。与WT较之，C130A B7-H4中受2-BP导致的核苷酸质降解塑料，情况说明C130 的棕榈酰化相对于保护 B7-H4 不稳定义性至关主要（图3 b-c）。 进一次依据mRNA体现爱、生物工程素交换法（ABE）、天然免疫共放置（CO-IP）、过体现爱或shRNA敲低等步骤（图3 d-i），来确定ZDHHC3是 B7-H4 的关键棕榈酰基传递酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠癌肿模式中，癌肿生张亦放缓（图3 j-k），癌肿侵及性 CD8+ T 癌神经生殖癌细胞系的规模和百分比例都有了不断曾加，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 癌神经生殖癌细胞系总体水平曾加，并且 TCF-1+TOX-CD8+ 干癌神经生殖癌细胞系样 T 癌神经生殖癌细胞系的不断曾加（图3 l-q），证实 ZDHHC3 稳固 B7-H4 并介导 T 癌神经生殖癌细胞系抑制性，故而扶持癌肿进步。

图3 ZDHHC3 催化氧化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，可以妨害癌肿免疫性

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

好文章总结

PTM 会干扰淀粉酶质含量酶质的模块，使给定淀粉酶质含量酶质能够对細胞核心和外源有趣对其进行模块适应环境。棕榈酰化在几种小鼠猫和狗乳腺纤维癌細胞中也是种现代感的 PTM，可提高认识淀粉酶质含量酶的比较稳确定。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并制止其在溶酶体的溶解，此措施打造俩种靶向药物药物药物战略：首种是靶向药物药物药物肺部肺部肿瘤 ZDHHC3 以削除 B7-H4 棕榈酰化，导至受损 B7-H4 淀粉酶质含量酶的比较稳确定；第二个种选取是靶向药物药物药物溶酶体，导至 B7-H4 溶解快速，导至调理 B7-H4 表达出肺部肺部肿瘤的朋友。

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参阅文献：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.